Ulysse (Matt Damon) est le roi de l'île grecque d'Ithaque. Selon la légende rapportée par le poète Homère, c'est lui qui imagina le célèbre cheval de Troie, stratagème décisif qui permit aux Grecs de tromper les défenseurs de la cité et de mettre un terme à une guerre longue et meurtrière.
Une fois le conflit achevé, Ulysse n'aspire qu'à une seule chose : retrouver son épouse Pénélope (Anne Hathaway) et son fils Télémaque (Tom Holland). Mais ses exploits ont provoqué la colère des dieux, bien décidés à rendre son retour aussi long et périlleux que possible. C'est d'ailleurs de cette épopée que le mot « odyssée » est devenu synonyme d'un voyage semé d'embûches et d'épreuves qui éloignent sans cesse le voyageur de son but.
Tandis qu'Ulysse affronte les dieux, des créatures monstrueuses, la magicienne Circé et de nombreux autres dangers, Pénélope résiste, de son côté, aux prétendants qui cherchent à s'emparer de sa main et du royaume d'Ithaque.
